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崔旻赴美国参加2017免疫学年会

发布日期:2017-05-23

   本人于2017年5月11日至5月17日到美国华盛顿特区参加美国2017免疫学年会。会议包括T细胞免疫、感染免疫、固有免疫、肿瘤免疫、代谢对免疫影响等几个主要议题。结合目前的研究方向,我们主要听取了T细胞免疫、代谢对免疫影响为主题的报告。等现以T细胞免疫在这次会议中的学习情况为主要内容总结如下:

  1.T细胞免疫:在传统T细胞亚群分类中,Th1、Th2、Th17、Treg的功能进一步被重新认识。Treg细胞在体内发挥着抑制自身免疫反应和炎症的作用,是维持人体免疫稳态,防止自身免疫疾病发生发展的重要细胞亚群。在本次大会报告中首次报导在RA患者的外周血和关节液中,较高比例的CD4+CD25+CD161+ Treg细胞表现出促炎细胞亚群Th17细胞的部分特点,如表达促炎因子IL-17A、高表达Th17转录因子RORgt和表面分子CD127等,可称之为Th17-like Treg。

  尽管该Treg亚群在RA患者外周血中仍然表现出免疫抑制功能,但在关节液中则完全失去了免疫抑制作用,反而在关节局部促进了炎症的发生发展。该细胞亚群有望成为RA和免疫学研究领域的新热点,并为RA的免疫治疗提供了证据。

  RA疾病状态下Treg细胞偏向致炎性Th17细胞的可塑性,这种可塑性或不稳定性在关节炎症部位可能促进炎症发展。这使人们对RA发病的细胞免疫调控机制有了新的认识。因此,研究增强Treg稳定性的治疗手段,可能是保持免疫稳态、治疗RA等自身免疫疾病的新思路。

  Th17细胞的发现起源于对鼠实验性自身免疫性脑炎和胶原性关节炎的研究。研究发现,IL-17+T细胞与Th1、Th2、Tregs细胞分化之间存在相互颉颃,IL-17+T细胞分化需要封闭促进Th1和Th2分化的因素。因此,研究者认为,机体存在一种新的CD4+T细胞亚群,其具有IL-23依赖性产生IL-17,随即提出了Th17细胞的概念。

  Th17细胞主要通过分泌的细胞因子IL-17、IL-21、IL-22、IL-26和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等发挥生物学作用,其中最主要的效应因子是IL-17,该细胞因子家族包括IL-17A~F 6个成员。研究最多的是IL-17A,该细胞因子是一种促炎症性细胞因子,除激活的记忆性CD4+ T细胞表达IL-17A外,单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、γδT细胞、自然杀伤T细胞和CD8+ T细胞也表达IL-17A,但除CD4+ T细胞,尚未发现上述其他细胞能释放可溶性的IL-17A。chIL-17A(chicken IL-17A)与哺乳动物IL-17A有37%~46%的氨基酸同源性。Northern blot分析表明,IL-17A在REV感染的鸡淋巴细胞系(CU205)和ConA刺激脾淋巴细胞中表达,不在其他鸡的细胞系或正常组织中表达,COS7细胞表达IL-17A的上清液,能诱导鸡胚成纤维细胞中IL-6的产生,这提示IL-17A在禽免疫中具有功能性角色。

   Th17细胞分化主要由诱导、扩增和稳定3个阶段构成:首先是诱导阶段,由TGF-β和IL-6启动。TGF-β能通过细胞膜上的TGF-t3RI/TGF-BRII活化下游分子smad2/3/4;IL-6能通过细胞膜上受体gp130/II-6Ra活化下游分子信号转导和转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)。初始T细胞在炎性因子TGF-β和IL-6的作用下分化成Th17细胞。Louten等认为TGF-β和IL-6虽然可促进Th17细胞的生成,使其产生IL-17和IL-10,结果却抑制了Th17细胞介导的病理效应,其可能原因是Th17细胞产生的IL-10抑制由IL-17引起的炎症和组织损伤。在多发性硬化症小鼠模型中,IL-10在限制Th17细胞驱动的炎症中发挥了重要作用。Heo等研究发现,人自身免疫性疾病时,IL-10抑制IL-17和RORγt的表达,促进Foxp3的表达,表明IL-10在自身免疫性疾病的治疗中可能发挥重要作用。IL-6同时上调IL-21的表达。有研究证实,在IL-6缺失时,IL-21可与TGF-β一同诱导Th17细胞的分化,提示IL-21或许能够取代IL-6诱导Th17细胞分化。其次是扩增阶段,由IL-21介导。后者在Th17细胞分化中发挥正反馈作用。Wei等研究发现,IL-21以STAT3依赖形式由Th17细胞自分泌,STAT3能直接结合分泌型IL-21的启动子,诱导Th17细胞再产生IL-21,形成STAT3-Th17-IL-21为循环的IL-21自分泌环。最后是稳定阶段,由IL-23维持。TGF-β、IL-6、IL-21和IL-23可上调Th17细胞表面IL-23R的表达。初始CD4+T细胞表面不表达IL-23R,故IL-23不能成为Th17细胞分化的启动因素。IL-23与其受体结合后通过激活JAK-STAT信号途径,引起Jak2、Tyk2磷酸化,进而促进STAT1、STAT3、STAT4和STAT5磷酸化。其中,STAT3是IL-23重要的信号转导分子,当STAT3缺陷时,IL-23则失去诱导IL-17的作用。IL-23可介导STAT3的磷酸化,使STAT3激活,从而促进IL-17的分泌但不产生IL-10,此时Th17细胞具有强致病潜能。表明IL-23在介导效应性Th17细胞致病性过程中发挥关键作用。

  Burgler等研究表明,人类Th17细胞的诱导阶段是由IL-1β联合IL-6和IL-23控制,而TGF-β不是必需的,但也有报道,人类Th17细胞的分化需要低剂量的TGF-β。人Th17细胞的分化条件与鼠类不同,两类Th17细胞在感染性、自身免疫性疾病中所发挥的作用是否相同,尚待进一步研究。
Nishihara等研究发现,IL-6可直接作用于T细胞,通过信号转导gp130的酪氨酸残基诱导STAT3的激活并促进Th17细胞发育。如果缺乏gp130-STAT3途径,则不能促进Th17细胞的分化,由此可见,IL-6-gp130-STAT3途径对Th17细胞的分化是必需的。阻断IL-6- gp130-STAT3可成为控制Th17细胞诱导的自身免疫疾病的有效措施。STAT3可诱导下游转录激活因子RORγt的表达,STAT3缺乏则使RORγt表达受损,而T细胞中Foxp3表达增加。新近发现,Tregs细胞表达的转录因子Foxp3通过直接与RORγt结合而抑制RORγt介导的IL-17mRNA转录,从而影响Th17细胞的功能。相反,STAT3功能亢进时RORγt表达增加,抑制Foxp3表达,进而抑制CD4+T细胞向Tregs分化,促进Th17细胞增殖。

   Th17细胞亚群的发现,弥补了Th1/Th2介导效应机制的不足,丰富了细胞免疫和体液免疫应答调控机制。对Th17细胞分化及调控机制的深入研究有助于加深对自身免疫疾病的认识,而这种细胞亚类也有潜在成为炎症疾病治疗的新靶标,并为新型免疫抑制药物的研发提供新思路。另外,人类Th1细胞与Th17细胞在发育上的相关性还有待确定,经典的Th1细胞途径能否对Th17细胞亚群的病理活化起到抑制作用还有待进一步探讨。

  2.代谢对免疫的影响:糖尿病等代谢性疾病会影响免疫系统的功能,同时免疫系统的功能异常又会影响糖尿病等代谢性疾病进程。成人发病的自身免疫性糖尿病(成人隐匿性自身免疫糖尿病LADA),估计占所有糖尿病患者的10%,与“经典”的1型糖尿病略有不同,1型糖尿病一般在童年发病,而LADA进展更缓慢,通常在诊断时不用胰岛素治疗。

   本次参会的挪威研究人员报告了一项以挪威人群为基础的为期10年的大型前瞻性研究,纳入208名年龄35岁及以上的自身免疫性糖尿病(评估分析抗谷氨酸脱羧酶自身抗体[GAD]抗体)患者,2425名2型糖尿病患者和61,631名无糖尿病的受试者。与2型糖尿病患者相比,LADA患者的向心性肥胖发生率、甘油三酯水平较低、高密度脂蛋白胆固醇水平较高。55%的自身免疫性糖尿病患者患有代谢综合征,而2型糖尿病的这一比例为77%。然而,相比2型糖尿病患者,LADA患者的血糖控制差(HbAc 8.3 % vs 7.7 %)。

  通过将研究人群数据与挪威死亡原因注册数据库链接,研究人员发现,在研究期间无糖尿病者死亡率为15%,糖尿病患者为33%。与无糖尿病者相比,LADA患者的全因死亡危险比1.63,心血管疾病(CVD)死亡危险比为1.93,缺血性心脏疾病( IHD )死亡危险比为2.7。2型糖尿病组与无糖尿病者相比的危险比与LADA患者非常相似,分别为1.56、1.90和2.62。这表明,LADA患者的死亡率至少与2型糖尿病患者一样高,其中,IHD死亡风险增加2倍以上。

  在校正了各种相关因素,包括年龄、性别、身体质量指数、吸烟、饮酒、教育、糖尿病家族史、代谢综合征以及代谢综合征组分之后,结果仍然类似。

  在LADA和2型糖尿病患者中,HbAc和空腹血糖水平较高者,死亡率较高。男性和女性均可见死亡风险增加,并不能由代谢综合征的组分,或由社会经济因素来解释,但似乎与血糖控制不佳相关。

  从免疫的角度干涉代谢性疾病的发生或从营养代谢着手调节免疫系统功能将是未来研究的热点。本次会议中,此领域有许多新的进展。

  3.固有免疫识别与调控分子机制的研究进展:除经典的TLRs和NLRs信号通路研究外,发现许多新的免疫分子,如MAVs。天然免疫信号通路中的模式识别受体PRR,可识别入侵机体的外来微生物及机体自身的一些内源性物质,将信号中转至细胞内重要的枢纽分子MyD88/TRIF/ MAVS/STING/ caspase-1等进行整合,继而激活相应的转录因子IRF3/IRF7/NF-kB/AP-1及信号转导子和转录子STAT6,诱导下游靶基因,如Ⅰ型干扰素和炎症因子的表达,促进炎症小体的组装等。天然免疫信号形成一复杂的级联网络,期间许多信号通路相互作用,进行协同互补或相互抑制,共同完成机体对病原的应答。

  在本次会议中,共听取大会报告40余场次,学习、更新了许多领域的知识,对今后研究工作的顺利进行具有很大的帮助。